元至正二十七年(1367年)九月，就在朱元璋攻下平江的前夕，便派参政朱亮祖率领马步舟师，向方国珍盘据的浙东地区发起进攻。
方国珍系浙东台州黄岩人，至正八年(1348年)起兵，劫掠沿海州县，元兵多次讨伐，都未能平息。至正十二年(1352年)虽然接受元朝所封官职，但实际上仍拥兵自守，不听元朝调遣。元朝也因四方多敌，不与管辖。不久，方国珍叛元，割据温州、台州、庆元等路。五年之内，朱元璋起兵濠州，张士诚起兵高邮，陈友谅起兵蕲、黄，方国珍割据庆元，江南呈现出了群雄割据一方的混乱局面。
方国珍早在至正十九年(1359年)三月，遣使向朱元璋通好，献黄金五十斤，白金百斤，金织文绮百端，同时愿以其子为质，但拒绝受朱元璋授给他的行省平章的官衔，并继续为元朝海运粮饷，接受元朝的官封。至正二十五年(1365年)九月，元朝又封方国珍为淮南行省左丞相，分省庆元。
至正二十六年(1366的)九月，元朝又任命方国珍为浙江行省左丞相，封其弟方国璋、方国瑛、方国珉以及其子方明善俱为平章政事。方国珍虽然用三郡献于之地，但实际上并没交出土地，及元多次加封官位，方国珍更是骄横，据有濒海诸郡而不肯听命元朝。朱元璋也曾遣使招降，被方国珍拒绝。
至正二十七年(1367年)九月，朱元璋命朱亮祖进军台州，驻守台州的方国珍弟方国瑛被战败，士卒多逃亡，朱亮祖进行突围，方国瑛无力支撑应战，以巨舰载妻子，乘夜逃到黄岩，朱亮祖入台州城。十月，进兵黄岩，方国瑛从黄岩又逃到海上。十月十日，朱元璋又命汤和为征南将军，吴祯为副将军，率领常州、长兴、宜兴、江、淮诸军。进攻方国珍占据的庆元。临行前，朱元璋对诸将说：“尔等奉辞伐罪，毋纵杀戮，当如徐达下姑苏，平定安集，乃吾所愿也。”
十一月，吴祯率舟师，乘着潮夜，进入曹娥江，夷螟通道，出其不意抵达军厩。偶尔听到了士兵要投降的话语，方国珍见势不妙，率部下已遁入海，吴祯勒兵猛追。汤和兵由绍兴渡过曹娥江，进驻余姚，其知州李栖和上虞县尹沈煜投降。遂进兵庆元城下，攻其西门，院判徐善等率领父老迎降。方国珍乘海舟遁，追击大败方国珍。汤和占领定海、慈豁等县，得军士3000人，战船60艘,马200余匹,银6900余锭,粮354600石,满载而归。
朱亮祖自黄岩进兵温州，列陈于城南七里。方国珍命其子方明善率兵抵抗，被朱亮祖击败，破其太平寨，逼近城下，余兵溃散，奔入城中。接着，朱亮祖命部将汤攻克明攻西门，徐秀攻东门，柴虎将专管游兵应策，黄昏时分，克其城，方国瑛等逃走。朱亮祖遂率舟师会吴祯，共同袭击方明善于盘屿岛，夜三更攻克，大获战舰和军马。方国珍虽然逃入海岛。
十一月十七日，朱元璋任廖永忠为征南副将军，率师自海道截击，会合汤和等兵共同讨伐。当方国珍军知道自己被朱元璋军夹攻，其部将多已投降，诸群县亦相继归顺，方国珍对此大为恐慌不安。当时汤和遣人持书招降，国珍不得已，遣郎中承广、员外郎陈永请求投降，又遣子方明克、方明则、从子方明巩等匀出省院及诸银印、铜印26枚、银10000两、钱2000缗于汤和。十一月二十四日，朱亮祖兵至典岩，方国珍及其侄子方明善率家来降，接着遣其子方明完呈表谢罪。不久，汤和送方国珍到应天。
朱元璋后来任命方国珍为广西行省左丞，方国珍只拿俸禄并不用去上任，方国珍一直活到了洪武七年，最终得到善终的结局。
朱元璋会放过方国珍的根本原因还是他并不会威胁到自己的皇位，既然没有什么威胁，送一个顺水人情也不错！
