吴宓与钱钟书的父亲钱基博私交甚厚，钱钟书在考上清华前，吴宓曾让他在清华旁听一年，并亲自辅导他学习外语。
吴对钱钟书十分欣赏，曾专门写诗称赞钱的才华：“才情学识谁兼具？新旧中西子竟通。大器能成由早慧，人谋有补赖天工。源深顾（亭林）赵（瓯北）传家业，气胜苏（东坡）黄（山谷）振国风。悲剧终场吾事了，交期两世许心同。”
1929年，钱钟书以英文满分的成绩，考入清华大学外文系，成为吴宓的得意门生。
他上课从不记笔记，总是边听课边看闲书，或作图画、练书法，但每次考试都是第一名，有一学年还得到清华超等的破纪录成绩。
吴宓对钱钟书很是器重，常常在上完课后，“谦恭”地问：“Mr. Qian的意见怎么样？”钱钟书总是先扬后抑，表现的不屑一顾。吴宓并不气恼，只是颔首唯唯。
钱钟书即将从清华外文系毕业前，冯友兰亲自告诉他，将破格录取他留校继续攻读西洋文学研究硕士学位。钱钟书却一口回绝，并狂妄地说：“整个清华，叶公超太懒，吴宓太笨，陈福田太俗！没有一个教授有资格充当钱某人的导师！”（有说这段话是在西南联大时所说，但据钱钟书夫人杨绛说，钱钟书不曾说过此话，吴宓日记中亦无记载，成为文坛一疑案）.
不久，有人将钱钟书的话告诉了吴宓。吴宓一笑了之：“Mr. Qian的狂，并非孔雀亮屏般的个体炫耀，只是文人骨子里的一种高尚的傲慢。这没啥。”
吴宓曾对学生说：“自古人才难得，出类拔萃、卓尔不群的人才尤其不易得；当今文史方面的杰出人才，在老一辈中要推陈寅恪，年轻一代中要推钱钟书。他们都是人中之龙，其余如你我，不过尔尔！”
温源宁写过一篇《吴宓先生：一个学者、君子》的文章，林语堂将此文译成中文，刊在他主办的杂志《人间世》半月刊上。随后，温源宁将此文收入他的《不够知己》一书。林语堂、温源宁先后邀请钱钟书为此书作中文、英文书评。
1937年，当时尚在欧留学的钱钟书为温源宁写了一篇名为《吴宓先生及其诗》的书评，发表在国内某知名大报上，文中以钱氏独有的刻薄肆意地调侃吴宓和毛彦文，使吴宓的“罗曼蒂克爱情”，成为一时笑柄。
随后，钱钟书将这篇书评寄给吴宓，并附信一封。吴宓看了书评后大为恼怒，在日记中写道：“该文内容，对宓备致讥诋，极尖酸刻薄之至。”“谓宓生性浪漫，而中白璧德师人文道德学说之毒，致束缚拘牵，左右不知所可。”
更让吴宓怒不可遏的是书评中还“讥诋宓爱彦之往事，指彦为super-annuated Coquette”（年华已逝的卖弄风情的女子）。吴宓对于钱钟书这样形容自己心爱的女子，伤心不已。他感叹道：“除上帝外，世人孰能知我？”这一次，吴宓不再宽容他的得意弟子，他在日记中写道：“钱钟书君，功成名就，得意欢乐，而如此对宓，犹复谬托恭敬，自称赞扬宓之优点，实使宓尤深痛愤。”
据杨绛说，1938年钱钟书到昆明时，特意去西南联大拜访恩师吴宓。吴宓喜上眉梢，毫无芥蒂，拉着得意门生谈解学问、下棋聊天、游山玩水。钱钟书深感自己的年少轻狂，红着脸，就那篇文章之事向老师赔罪。吴先生茫然，随即大笑着说：“我早已忘了。”从吴宓日记来看，吴宓后来确实宽宥了自己的学生，照旧与钱钟书一起散步，访友，宴会。
在西南联大任教两年后，钱钟书和诸公不睦，辞职他就。吴宓曾极力挽留，无奈钱钟书去意坚决。
钱钟书离开的原因据说是钱钟书学成归国时，吴宓与清华说好，拟聘请他为清华外文系教授，清华当时也同意了。可钱钟书到联大时，学校却只是聘其为副教授，年轻气盛的钱钟书对陈福田、叶公超等人极为不满，甚至迁怒吴宓，并将此事写进了他的小说《围城》。
《吴宓日记》出版前，吴宓的女儿吴学昭想请已八十多岁的钱钟书为该书作序。此时的钱钟书在日记里写到，几十年前自己的一篇文章曾使吴宓先生很不愉快。钱为此写了一封信给编者，请其将此信附入日记中。他在序里深深忏悔：“弄笔取快，不意使先师伤心如此，罪不可逭，真当焚笔砚矣。”他还说，将此文附入书里，“俾见老物尚非不知人间有羞耻事者，头白门生倘得免乎削籍而标于头墙之外乎！”
