同治九年七月二十六日，马新贻检阅完新兵射击，像往常一样步行回官署，突然听到有人喊冤，于是停下脚步，还没来得及问话，喊冤人突然拔出匕首，一刀刺入马新贻的右肋。刺杀者叫张汶祥，刺杀马新贻成功后，没有逃跑，他高喊：“养兵千日，用兵一时。我张文祥一人做事一人当。”1871年10月，张汶祥被剖腹挖心，祭奠马新贻。慈禧太后听到此事非常震惊，封疆大吏被人轻易杀死，她怕两江出现动乱，就立刻前任曾国藩再任了两江总督。
同治三年（1864年），马新贻终于步入省级官班行列，受任浙江巡抚，并在浙江调控减免赋税、剿拿海盗、兴建码头、疏通河道、惩治暴力、维护社会治安，获得不错的政绩，因此升任闽浙总督。同治七年（1868年）八月，马新贻调任两江总督，兼通商大臣。在其任职期间，大力整顿盐业、疏通河工、训练两千五百名精兵强将维护地方治安，在处理安庆教案中顾全大局，替清庭签订《南京协定》，当了一回卖国贼的替罪羊。同治九年（1870年）七月二十六日，马新贻去官署西侧箭道校阅士兵操练射箭，结束后步行回官署，途中被伪装告状的张汶祥刺杀，正中要害，第二天不治身亡。
当然了官方最终给出的定论是张汶祥本是一海盗，而马新贻当年率兵围剿他们，因此杀了张汶祥很多兄弟，张汶祥为了报仇才决定杀了马新贻。然而以上这些说法并不能完全说服众人，似乎很多人对马新贻的死还有另外的解读，那就是被湘军集团的人所谋杀，毕竟两江是湘军的地盘，朝廷派马新贻去两江实则就是制衡湘军一派，然而湘军集团当年剿灭了太平军对朝廷有大恩，所以他们不允许朝廷如此浅薄他们，更不会允许非湘军集团的人来担任两江总督，所以马新贻死后，负责审讯工作的曾国藩并不积极，而且马新贻死后曾国藩出任了两江总督。除了曾国藩之外，负责审案的朝廷大臣大多消极怠工，唯一想要彻查此事的钦差大臣郑敦谨在审讯工作结束后也是托病未返回京城，此后不再出仕。
总体来说，马新贻的一切行动，都符合一位传统名臣的标准。他致力于解决治下百姓的实际问题，并且能够有效的恢复生产、清理内政、巩固边防。他被刺杀时年仅49岁，并且在此之前他就已经受到了朝廷的高度认可，假以时日，必定能够成为帝国不可或缺的人物，名垂青史亦未可知。时也命也，历史既然有心要将他打压下来，我们就很难再痛快欣赏他的精彩。
