胡亥靠着一种偶发事件当上了秦朝的二世皇帝，却无法靠偶然来统治宇内、驾驭臣下。于是采用了赵高的建议，软硬兼施，一方面用严刑酷法来收拾那些心怀怨望、难以驾驭的皇亲国戚与功臣宿将；一方面则用高官厚禄来收买那些原本地位低下、容易被操纵的人。
对于二世的所作所为，李斯有时随声附和，有时退让默许，有时竟公然赞助，完全丧失了一位政治家应有的谋略与胆识，成了一个保位苟全的庸人。秦二世元年（前209）七月，陈胜、吴广揭竿而起，关东豪杰纷纷响应。李斯这才意识到了问题的严重性，他想力挽狂澜，可惜心有余而力不足。
李斯的儿子李由当时任三川郡守，他主管的地方起义军势力很大，秦二世为此意欲追究李斯的责任。李斯害怕了，便上书给皇帝，建议皇帝“独断于上”，对臣下“行督责之术…‘灭仁义之途”“绝谏说之辩”。
胡亥得到李斯的奏章，大喜，马上实行“督责”之术。政治措施、刑法律令比以前更加苛刻。官吏越能横征暴敛，便愈“贤明”。没过多久，举国上下刑者相伴于路，死者日积于市，杀人愈多者愈得到任用。
秦二世每天不上朝，把朝政全交给赵高处理，自己则在后宫享乐。李斯对此很不满。赵高就鼓动李斯谏阻秦二世的所作所为。李斯本想劝谏皇帝，苦于没有机会。赵高对李斯应允：“您如果想进谏，我替您注意着，待一有机会，就通知您。”赵高于是便乘二世胡亥与宫女闲居娱乐时，派人通知丞相：“皇帝现在有闲空儿，正可趁机人奏。”
李斯听说后马上进宫，请求面见皇帝，这惹得二世很不愉快。像这种情况，连续出现了两三次。二世胡亥非常恼火，以为李斯是有意与自己过不去。赵高见时机可乘，便向皇帝进谗言。他说：“李斯是心存怨气，沙丘废立之谋，李斯参与了，现在，您已经被立为皇帝，丞相却未能有更大的收获。我想，他是要您封他为王，才会满足的。”并且信口雌黄，说李斯的儿子李由与陈胜有往来。胡亥信以为真，便派人追查些事。
李斯知道事情原委之后，才明白赵高的险恶用心，便上书极力诋毁赵高，言词尖锐犀利。二世却将李斯的话全都告诉了赵高。胡亥受了赵高怂恿，先将李斯免相，降为郎中令，接着又以谋反的罪名逮捕了李斯，交由赵高审理。赵高对李斯严刑拷打，李斯受不过，只好屈招。
赵高逼李斯屈招罪过之后，怕他更改口供，于是，派他的死党假扮成御史、谒者、侍中等官员，对李斯轮番进行审讯。只要李斯一改口供，马上便严刑拷打。后来，二世皇帝派人调查李斯的事，核对李斯的口供。
李斯认为又与前几次一样，只要一说真话就受刑，所以没敢再更改口供，用书面形式，承认了自己犯罪属实。二世皇帝二年（前208）七月，李斯被判刑，腰斩于咸阳。父母、兄弟、妻子三族也被夷灭。
