正当太平军二破江南大营和东征苏州、常州之际，曾国藩和湖北巡抚胡林翼，统率湘军水陆师5万余人，乘机自湖北大举东犯，连陷太湖、潜山之后，以太平军所必救的安庆为主要进攻目标。
曾国藩命自己的弟弟、道员曾国荃率领陆师万人，会同提督杨载福率领水师4000人围攻安庆城，并命副都统多隆阿、按察使李续宜率马步2万打援。
安庆自咸丰三年（1853年）为太平军占领后，一直是拱卫天京（今南京）的西线屏障和粮源要地。湘军进围安庆，直接威胁着天京的安全。
洪秀全调陈玉成、李秀成西征武昌，以解安庆之围。次年西征失败，陈玉成回救安庆，并派兵入城助守。
1860年5月，清军水师提督杨载福率水师猛攻安庆下游的重镇枞阳。
太平军叛将韦志俊（韦昌辉之弟）挖开枞阳附近的罗德洲和下首的堤坝，引水进入后湖，使得清军得以水陆并进。
太平军守将连添福、万宗胜率师奋战，相继阵亡。六月二十日，枞阳沦陷，安庆危急。
英王陈玉成驰援安庆。陈玉成是太平天国后期的重要支柱，当时年仅二十三岁。他十四岁加入太平军，参加过很多战斗，被天王洪秀全誉为“一身是胆的好将领”。
1860年11月，陈玉成率军十万多人，自桐城南下，在垌城西南三十里的挂车河与清军李续宜部展开激战．多隆阿指挥的两万清军骑兵主导了战场，陈玉成无法击退遮蔽在安庆与桐城之间的多隆阿骑兵，只得放弃南下。
这时，太平天国的重要领导人对安庆的形势进行了分析。
天王洪秀全决定；英王陈玉成率长江北岸各路太平军，经太湖、英山、霍山等地进军湖北；忠王李秀成率长江南岸各路太平军，经江西沿江直上而入湖北。两路大军成钳形前进，直捣清军老巢——武汉。
1860年秋冬之间，忠王李秀成率南路大军从太平县出发，经繁昌、石台而入黟县，离曾国藩设于祁门的指挥部只有六十里路。
曾国藩惊恐万状，写了一封遗书，准备兵败自刎。
可惜。李秀成没有乘胜直捣祁门，也没有按预定的路线向湖北进军，却擅自挥师浙江，转向江西去了，结果失去了良好战机。
1861年3月，英王陈玉成率北路太平军从桐城出发，所向披靡，仅用了十二天时间，就连下英山，霍山，进入湖北，十八日攻克黄州。
当太平军接近武昌时，城内清军慌作一团，主管粮台的阎敬铭（1817年－1892年）急的欲上吊自杀。驻守安撤太湖的湘军将领胡林翼，在湘军中素有“萧何”之称，也心急如火，料定武昌必失。
这时，英国海军提督何伯、参赞巴夏礼打着“保障外商贸易”的幌子，使用外交和武力两手进行干涉阻挠太平军前进，使清军取得了喘息机会，不久又加紧了对安庆的围攻。
1861年5月末，清军趁陈玉成到天京请求救兵，不在军中的机会，集结重兵向太平军阵地赤冈岭（在集贤关北五华里，群众称为陈家岭）发动进攻。
一周后，四千太平军守军孤立无援，粮绝，营垒被攻破，湘军未留一名活口。
紧接着，清军又向菱湖北岸的太平军营垒进攻，八千守军粮食耗尽后向曾国荃投降，全部被斩首。清军直扑安庆城下。
陈玉成从天京回到桐城，八月二十五日，他亲临前线，把军队排成扇形，十路挺进，对安庆进行最后一次救援。
太平军将士每人背负着一束茅草，冲到清军的壕沟前，一面砍杀，一面用茅草把沟填平。
清军据垒顽抗，集中所有的炮火向太平军密集轰击。太平军前仆后继。壕沟里的尸体一层压着一层，和茅草混在一起，把壕沟都填平了。
安庆城中的守将吴定彩，趁陈玉成攻击清军后壕之机，带领一批精锐将士，打开西门，绕过清军的壕沟，向东猛攻清军的新垒。
主攻安庆的清军将领曾国荃亲自命令督战部队排在营垒的后方，对后退清军一律格杀，以阻挡太平军前进。如此激战了几个昼夜，安庆城外尸横遍野，连河水也被鲜血染红了。
安庆守军因长锁被困，粮食吃光，只好搜食猪、狗、树叶、树皮，许多战士活活饿死。
九月四日夜，清兵在安庆马山脚下挖掘地道，暗暗通到城下，装上大量火药。九月五日上午八时，清军点燃火药，一声巨响，城墙被炸开几十丈的缺口。
守将吴定彩、叶芸来率领太平军将士用躯肉堵住缺口，拚死奋战。最后，全城两万多将士全部壮烈牺牲。
安庆陷落的第二天，英王陈玉成、辅王杨辅清见大势已去，忍痛率部退出集贤关外。
清兵多隆阿部由间道抄出安庆西北之王桥头，从侧面堵击退向桐城的陈玉成、杨辅清的太平军，陈玉成越山而走。
1861年9月7日，桐城被多隆阿部穆图善、石清吉、雷正绾、谭仁芳等部清兵侵占。
8日，陈玉成、杨辅清等部退到安庆石牌之蜡树窠，多隆阿又派温德勒克西，舒亮等人分三路追击，杨辅清率部折回皖南，陈玉成率部西走太湖、宿松。
无疑，安庆陷落，是安徽当时军事形势一个大转折点，太平军只能是处于挨打的地位，敌人却凭着军事上的优势，以水陆二军在安徽地区展开一系列的军事活动。
太平军的许多重要城市与据点，如池州、无为和州及东关、运糟等处，都一一被曾国荃夺取。无为失守后，“南北之气中断”了；池州一方面是同安庆互为犄角，又是阻止徽州清军进军之路，所以池州失守后，曾国藩即弹冠相庆。
“方幸克复安庆，而池州亦相继而下，从此皖省军务当有起色”东关，自古视为要地，三国用兵，常在此决雌雄；运糟，是当时主要粮台之地；这些重要城市与据点的失陷，对于当时庐州、巢县、三河等地的太平军，是一个极大的威胁。
湘军攻陷安庆后，由于攻城的湘军士兵伤亡巨大，湘军首领曾国藩在1861年9月5日由东流赶到安庆城内，恼恨的下令：“兵丁大索三日”。
于是，湘军士兵公开抢劫奸淫，屠杀淫掠，三天里，安庆城内四万余人死于湘军屠城，安庆几乎变成了一座人间地狱 。
屠城后，曾国藩奏报此次战役共有2万多名太平军被杀，老弱妇孺被俘，“实无一人得脱”，还说“大快人心” ，难怪两湖人民喊他是“曾剃头”，皖南人民喊他是“舂骨灰”。
安庆陷落，长江以下无险可守，沿江城市相继失陷，过了两年，天京也陷落了。
